TREPOSUVI 2,5 mg/ml, solution pour perfusion
Classe médicamenteuse
Agents anti-agrégants plaquettaires, héparine exclue | code ATC : B01AC21
Composition
Tréprostinil (sous forme de tréprostinil sodique)..................................................................... 2,5 mg
Pour 1 ml de solution.
Chaque flacon de 10 ml contient 25 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique.
Excipient à effet notoire: 37,3 mg (1,62 mmol) de sodium par flacon de 10 ml.
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).
Posologie et mode d'administration
TREPOSUVI s’administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et chez lesquels le risque encouru par la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.
Le traitement doit être initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.
Adulte
Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :
Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.
Le débit de perfusion recommandé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.
Ajustements de la posologie :
Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l’amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient.
Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines l’efficacité n’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de la posologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs du tréprostinil.
Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s’ils persistent ou deviennent intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.
Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.
Pour les patients obèses (excès de poids > 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.
Personnes âgées
Les études cliniques réalisées avec tréprostinil n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique ont mis en évidence une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés. D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altération des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sont extrapolables aux enfants et adolescents.
Populations à risque
Insuffisance hépatique
L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, ASC), augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance et d’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.
Par conséquent, la dose initiale de tréprostinil sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque palier de dose.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le tréprostinil n’est pas éliminé par dialyse (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).
Relais par un traitement par époprosténol intraveineux
Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition de tréprostinil doit être réalisée sous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera lentement diminuée jusqu’à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en augmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu la dose initiale pendant une heure minimum.
Mode d’administration
Perfusion sous-cutanée continue
TREPOSUVI est administré en perfusion sous-cutanée continue par un cathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.
Afin d’éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.
La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration en perfusion sous-cutanée de TREPOSUVI non dilué doit :
1) être de petite taille et de faible poids,
2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,002 ml/h,
3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,
4) permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,
5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).
Le réservoir doit être en polypropylène ou en verre.
Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le mode d’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi que sur les modalités de branchement et d’entretien du matériel de perfusion.
Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.
Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :
|
Ñ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentration de tréprostinil (mg/ml)] |
D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min
P = poids corporel du patient exprimé en kg
TREPOSUVI existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.
Pour la perfusion sous-cutanée, TREPOSUVI est administré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et du dosage du flacon de TREPOSUVI utilisé (mg/ml). TREPOSUVI non dilué introduit dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administré pendant une durée maximale de 14 jours à 37ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l'aide de la formule suivante :
|
Débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) |
= |
Dose prescrite (ng/kg/min) |
x |
Poids corporel (kg) |
x |
0,00006* |
|
Dosage du flacon de TREPOSUVI (mg/ml) |
||||||
*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.
Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d’exemple :
Exemple 1 :
Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant le dosage du flacon de TREPOSUVI à 1 mg/ml :
|
Débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) |
= |
1,25 ng/kg/min |
x |
60 kg |
x |
0,00006* |
= 0,005 ml/h |
|
1 mg/ml |
|||||||
Exemple 2 :
Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant le dosage du flacon de TREPOSUVI à 5 mg/ml :
|
Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h) |
= |
40 ng/kg/min |
x |
65 kg |
x |
0,00006* |
= 0,031 ml/h |
|
5 mg/ml |
|||||||
A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits de perfusion sous-cutanée pour TREPOSUVI 2,5 mg/ml en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.
Tableau 1
|
Débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour TREPOSUVI à une concentration du tréprostinil de 2,5 mg/ml |
||||||||||||||||||
|
Dose (ng/kg/min) |
Poids du patient (kg) |
|
||||||||||||||||
|
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
|
||
|
5 |
0,003 |
0,004 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
|
|
|
6,25 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
|
|
|
7,5 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
|
|
|
8,75 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,021 |
|
|
|
10 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,024 |
|
|
|
11,25 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
|
|
|
12,5 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
0,029 |
0,030 |
|
|
|
13,75 |
0,008 |
0,010 |
0,012 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,026 |
0,028 |
0,030 |
0,031 |
0,033 |
|
|
|
15 |
0,009 |
0,011 |
0,013 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,022 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,031 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
|
|
|
16,25 |
0,010 |
0,012 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,031 |
0,033 |
0,035 |
0,037 |
0,039 |
|
|
|
17,5 |
0,011 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,019 |
0,021 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
0,040 |
0,042 |
|
|
|
18,75 |
0,011 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,045 |
|
|
|
20 |
0,012 |
0,014 |
0,017 |
0,019 |
0,022 |
0,024 |
0,026 |
0,029 |
0,031 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,046 |
0,048 |
|
|
|
21,25 |
0,013 |
0,015 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,028 |
0,031 |
0,033 |
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,046 |
0,048 |
0,051 |
|
|
|
22,5 |
0,014 |
0,016 |
0,019 |
0,022 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,032 |
0,035 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,046 |
0,049 |
0,051 |
0,054 |
|
|
|
23,75 |
0,014 |
0,017 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,029 |
0,031 |
0,034 |
0,037 |
0,040 |
0,043 |
0,046 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
|
|
|
25 |
0,015 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,060 |
|
|
|
27,5 |
0,017 |
0,020 |
0,023 |
0,026 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,040 |
0,043 |
0,046 |
0,050 |
0,053 |
0,056 |
0,059 |
0,063 |
0,066 |
|
|
|
30 |
0,018 |
0,022 |
0,025 |
0,029 |
0,032 |
0,036 |
0,040 |
0,043 |
0,047 |
0,050 |
0,054 |
0,058 |
0,061 |
0,065 |
0,068 |
0,072 |
|
|
|
32,5 |
0,020 |
0,023 |
0,027 |
0,031 |
0,035 |
0,039 |
0,043 |
0,047 |
0,051 |
0,055 |
0,059 |
0,062 |
0,066 |
0,070 |
0,074 |
0,078 |
|
|
|
35 |
0,021 |
0,025 |
0,029 |
0,034 |
0,038 |
0,042 |
0,046 |
0,050 |
0,055 |
0,059 |
0,063 |
0,067 |
0,071 |
0,076 |
0,080 |
0,084 |
|
|
|
37,5 |
0,023 |
0,027 |
0,032 |
0,036 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,072 |
0,077 |
0,081 |
0,086 |
0,090 |
|
|
|
40 |
0,024 |
0,029 |
0,034 |
0,038 |
0,043 |
0,048 |
0,053 |
0,058 |
0,062 |
0,067 |
0,072 |
0,077 |
0,082 |
0,086 |
0,091 |
0,096 |
|
|
|
42,5 |
0,026 |
0,031 |
0,036 |
0,041 |
0,046 |
0,051 |
0,056 |
0,061 |
0,066 |
0,071 |
0,077 |
0,082 |
0,087 |
0,092 |
0,097 |
0,102 |
|
|
Perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe ambulatoire externe
TREPOSUVI est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe externe pour perfusion ambulatoire.
De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineuse périphérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineuse périphérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru de thrombophlébites (voir rubrique 4.8).
Afin d'éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.
La pompe ambulatoire externe utilisée pour l'administration par voie intraveineuse de TREPOSUVI dilué doit :
2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,05 ml/heure. Les débits habituels doivent se situer en
Voie d'administration
intraveineuse;sous-cutanée
Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés dans la rubrique 6.1.
- Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.
- Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.
- Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).
- Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner un saignement.
- Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même.
- Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois ; insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement ; arythmies sévères ; lésions cérébro-vasculaires (telles que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.
Mise en garde et précautions d'emploi
La décision d’entreprendre un traitement par tréprostinil doit prendre en considération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusion continue pendant une période prolongée. Ainsi il conviendra d’évaluer soigneusement l’aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéter et une pompe de perfusion à demeure.
Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.
Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion sera arrêtée en cas d’hypotension systémique symptomatique ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.
L’arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses de tréprostinil peut provoquer un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2).
En cas d’apparition d’œdème pulmonaire lors du traitement par tréprostinil, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.
Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2) ont une clairance du tréprostinil plus faible.
Le bénéfice du traitement par tréprostinil n’est pas établi pour les patients aux stades les plus sévères de l’hypertension artérielle pulmonaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).
Le rapport efficacité/sécurité de tréprostinil n’a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale, ou une infection VIH.
La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
La prudence est recommandée en cas de saignements en raison du risque hémorragique augmenté par l’effet anti-agrégant plaquettaire du tréprostinil.
Un flacon de 10 ml de TREPOSUVI 2,5 mg/ml contient 37,3 mg de sodium, ce qui correspond à 1,9% de l’apport maximal quotidien de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte.
L’administration simultanée d’un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., gemfibrozil) peut augmenter l’exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil ; ce qui peut accroitre le risque de survenues d’événements indésirables liés à l’administration du tréprostinil. Une diminution de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).
L’administration simultanée d’un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., rifampicine) peut diminuer l’exposition systémique du tréprostinil. Une baisse de l’exposition systémique est susceptible de réduire l’efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).
Événements indésirables liés au système d'administration par voie intraveineuse :
Des infections systémiques et des septicémies liées au cathéter veineux central ont été rapportées chez des patients recevant tréprostinil par perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration du médicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centers for Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaient tréprostinil par voie intraveineuse à l’aide d’une pompe ambulatoire externe pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ont retrouvé un taux d'incidence des infections systémiques liées au cathéter de 1,10 événements pour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque de contamination par un large spectre de germes Gram négatif ou Gram positif avec TREPOSUVI dilué administré par voie veineuse centrale au long cours, le mode d’administration en perfusion sous-cutanée continue de TREPOSUVI non dilué doit être privilégié.
Le risque d’infections, y compris d’infections systémiques, est significativement plus faible avec la pompe implantable interne qu’avec la pompe ambulatoire externe.
L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitement formé et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu’il utilise (voir rubrique 4.2).
Condition de prescription
prescription réservée aux spécialistes et services CARDIOLOGIE
Groupe générique
TREPROSTINIL SODIQUE équivalant à TREPROSTINIL 2,5 mg/mL - REMODULIN 2,5 mg/ml, solution pour perfusion
Liste des médicaments de ce groupe de générique.Forme pharmaceutique
Non renseigné
Divers
Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible
Présentation : 1 flacon(s) en verre de 10 ml
Prix : non disponible
Taux de remboursement : 0%
Titulaire : ORPHA DEVEL HANDELS & VERTRIEBS