Classe médicamenteuse

Antinéoplasiques, Analogues de la pyrimidine | code ATC : L01BC07

Composition

Chaque flacon contient 100 mg d’azacitidine.

Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine.

Indications thérapeutiques

AZACITIDINE ARROW 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et présentant :

- un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS) ;

- une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10 à 29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif ;

- une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) ;

- une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l’OMS.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par AZACITIDINE ARROW 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques contre les nausées et les vomissements.

Posologie

La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m² de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).

Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie.

Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.4) ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme indiqué ci-dessous.

AZACITIDINE ARROW 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable ne doit pas être utilisé de façon interchangeable avec l’azacitidine orale. En raison des différences en matière d’exposition, la posologie et le schéma thérapeutique de l’azacitidine orale sont différentes de celles de l’azacitidine injectable. Il est recommandé aux professionnels de santé de vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d’administration.

Analyses de laboratoire

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique et du bicarbonate sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement.

Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique

La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte (nadir) au cours d’un cycle donné si les plaquettes ≤ 50,0 x 10⁹/L et/ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 1 x 10⁹/L.

La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d’au moins le nadir plus la moitié de la différence absolue entre le nadir et la numération de base (soit : numération sanguine après récupération ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]).

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pas diminuées (c-à-d., numération leucocytaire ≥ 3,0 x 10⁹/L et PNN ≥ 1,5 x 10⁹/L, et plaquettes ≥ 75,0 x 10⁹/L) avant initiation du traitement

Si une toxicité hématologique est observée suite au traitement par l’azacitidine, le cycle de traitement suivant doit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la dose doit être réduite comme indiqué dans le tableau suivant. Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.

*Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir])

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base sont diminuées (c-à-d., numération leucocytaire < 3,0 x 10⁹/L ou PNN < 1,5 x 10⁹/L ou plaquettes < 75,0 x 10⁹/L) avant initiation du traitement

Si, suite au traitement par l’azacitidine, la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des plaquettes par rapport aux numérations antérieures au traitement est ≤ 50 %, ou supérieure à 50 % mais qu’elle s’accompagne d’une amélioration d’une lignée cellulaire, le cycle suivant ne doit pas être différé et aucun ajustement posologique n’est requis.

Si la réduction de la numération leucocytaire, ou des PNN, ou des plaquettes, est supérieure à 50 % par rapport aux numérations antérieures au traitement mais ne s’accompagne d’aucune amélioration de la différenciation cellulaire, le cycle de traitement suivant par l’azacitidine doit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse doit être déterminée. Si la cellularité de la moelle osseuse est > 50 %, aucun ajustement posologique n’est requis. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤ 50 %, le traitement doit être différé et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant :

Après ces modifications posologiques, la durée du cycle suivant sera ramenée à 28 jours.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé chez les patients âgés. La probabilité d’une insuffisance rénale étant plus importante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler la fonction rénale.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial (voir rubrique 5.2). En cas de diminution inexpliquée du taux de bicarbonate sérique en dessous de 20 mmol/L, la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle suivant. En cas d’augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine à hauteur de ≥ 2 fois la valeur de base et la limite supérieure de la normale (LSN), le cycle suivant doit être différé jusqu’à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle de traitement suivant (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). En cas d’insuffisance hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique avant le début du traitement ; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques. AZACITIDINE ARROW 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AZACITIDINE ARROW 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Une fois reconstituée, AZACITIDINE ARROW 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable doit être injectée par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.

Après reconstitution, la suspension ne doit pas être filtrée. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

sous-cutanée

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique 4.4).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Mise en garde et précautions d'emploi

Toxicité hématologique

Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique 4.8). Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique (voir rubrique 4.2). Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30 g/L. L’azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine en voie intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/L associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/L), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide. En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/L) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement à leur médecin une oligurie et une anurie. Bien qu’il n’ait pas été observé de différences cliniquement significatives dans la fréquence des effets indésirables entre les patients ayant une fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voir rubrique 4.2).

Analyses de laboratoire

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine et du bicarbonate sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement, voir également rubrique 4.8.

Affections cardiaques et pulmonaires

La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine n’ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus des études pivots d’enregistrement (AZA PH GL 2003 CL 001 et AZA-AML-001). Les données récentes d’une étude clinique chez des patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative de l’incidence des événements cardiaques avec l’azacitidine (voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée en cas de prescription d’azacitidine chez ces patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit être envisagé avant et pendant le traitement.

Fasciite nécrosante

Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’azacitidine. Le traitement par l’azacitidine doit être arrêté chez les patients qui développent une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauré immédiatement.

Syndrome de lyse tumorale

Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent être prises.

Syndrome de différenciation

Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine injectable. Le syndrome de différenciation peut être mortel et les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, un œdème périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal (voir rubrique 4.8). Un traitement par des corticostéroïdes IV à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès l'apparition des premiers symptômes ou signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt temporaire du traitement par azacitidine injectable doit être envisagé jusqu'à disparition des symptômes et, en cas de reprise du traitement, la prudence est recommandée.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

AZACITIDINE 25 mg/mL - VIDAZA 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 1 flacon en verre de poudre

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : EUGIA PHARMA (MALTA) (MALTE)