Classe médicamenteuse

Antinéoplasiques, Inhibiteurs des protéines kinases | code ATC : L01EX01

Composition

Sunitinib.............................................................................................................................. 12,5 mg

Pour une gélule

Indications thérapeutiques

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)

SUNITINIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l’adulte, après échec d’un traitement par imatinib dû à une résistance ou à une intolérance.

Cancer du rein métastatique (MRCC)

SUNITINIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement des cancers du rein avancés/métastatiques (MRCC) chez l’adulte.

Tumeur neuroendocrine du pancréas (pNET)

SUNITINIB ZENTIVA est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie chez l’adulte.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par sunitinib doit être instauré par un médecin ayant l’expérience de l’administration des agents anticancéreux.

Posologie

Dans les GIST et les MRCC, la dose de SUNITINIB ZENTIVA recommandée est de 50 mg, par voie orale une fois par jour, pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma posologique 4/2), correspondant à un cycle complet de 6 semaines.

Dans les pNET, la dose de SUNITINIB ZENTIVA recommandée est de 37,5 mg, par voie orale une fois par jour, sans fenêtre thérapeutique préétablie.

Ajustements de doses

Sécurité et tolérance

Dans les GIST et les MRCC, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourront être effectués en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle au traitement. La dose journalière ne doit pas dépasser 75 mg ni être inférieure à 25 mg.

Dans les pNET, des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg pourront être effectués en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle au traitement. La dose maximale administrée au cours de l’étude de phase III pNET était de 50 mg par jour.

Des interruptions de doses pourront être envisagées selon la sécurité et la tolérance individuelle au traitement.

Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib administrée pourra être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu’à 87,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou 62,5 mg par jour pour les pNET) sous étroite surveillance de la tolérance.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole devra être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib pourra être diminuée jusqu’à une dose minimale de 37,5 mg par jour pour les GIST et les MRCC ou 25 mg par jour pour les pNET, sous étroite surveillance de la tolérance.

Le choix d’un traitement médicamenteux alternatif concomitant ayant peu ou pas d’effet sur l’induction ou l’inhibition du CYP3A4 devra être envisagé.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du sunitinib chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Personnes âgées

Environ un tiers des patients ayant participé aux études cliniques qui ont reçu le sunitinib étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence significative relative à la sécurité ou à l’efficacité n’a été observée par rapport à des patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale du sunitinib n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A et B de Child-Pugh). Le sunitinib n’a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et, par conséquent, son utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne peut pas être recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale de sunitinib n’est exigé chez les patients présentant une insuffisance rénale (légère à sévère) ou présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. De tels ajustements doivent être fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

SUNITINIB ZENTIVA est destiné à une administration orale. Il peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Le patient doit prendre la dose habituellement prescrite, le jour suivant.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mise en garde et précautions d'emploi

L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, car elle peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, car elle peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Affections de la peau et du tissu

Les patients doivent être avertis qu’une dépigmentation de la peau ou des cheveux peut survenir pendant le traitement par sunitinib. D’autres effets dermatologiques peuvent se produire, tels qu’une sécheresse, un épaississement ou un craquellement de la peau, l’apparition de vésicules ou des éruptions sur la paume des mains ou la plante des pieds.

Les réactions rapportées ci-dessus n’étaient pas cumulatives, elles ont généralement été réversibles et n’ont, en général, pas nécessité l’interruption du traitement. Des cas de pyoderma gangrenosum, généralement réversibles après l’interruption du sunitinib, ont été rapportés. Des cas de réactions cutanées sévères ont été signalés, notamment des cas d’érythème polymorphe (EP), des cas évoquant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été d’issue fatale. En présence de signes ou de symptômes de SSJ, de NET ou d’EP (par exemple, rash cutané évolutif souvent accompagné d’ampoules ou de lésions des muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d’EP, la réintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bien tolérée ; certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitant par corticoïdes ou antihistaminiques (voir rubrique 4.8).

Hémorragies et saignements tumoraux

Les événements hémorragiques, dont certains ont été d’issue fatale, rapportés lors des études cliniques sur le sunitinib et pendant la surveillance après la commercialisation ont inclus des hémorragies gastro-intestinales, respiratoires, du tractus urinaire et cérébrales (voir rubrique 4.8).

Les évaluations de routine de ces épisodes hémorragiques doivent comprendre une numération formule sanguine et un examen physique.

L’épistaxis a été l’effet indésirable hémorragique le plus fréquemment rapporté, celui-ci étant survenu chez environ la moitié des patients présentant des tumeurs solides et ayant présenté des événements hémorragiques. Certains de ces épistaxis ont été sévères, mais très rarement fatals.

Des cas d’hémorragies tumorales, parfois associés à des nécroses tumorales, ont été rapportés ; certains de ces événements hémorragiques ont été fatals.

Des hémorragies tumorales sont susceptibles d’apparaître de façon soudaine et, dans les cas de tumeurs pulmonaires, peuvent se présenter sous forme d’hémoptysies ou d’hémorragies pulmonaires sévères et engageant le pronostic vital. Des cas d’hémorragie pulmonaire, dont certains d’issue fatale, ont été observés au cours des essais cliniques et ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients traités par sunitinib pour les MRCC, les GIST et le cancer du poumon. L’utilisation du sunitinib n’est pas autorisée chez les patients atteints de cancer du poumon.

Les patients recevant un traitement anticoagulant concomitant (par exemple, warfarine ou acénocoumarol) pourront être surveillés de façon régulière en procédant à des numérations des cellules sanguines complètes (plaquettes), des tests de facteurs de coagulation (TP/INR) et des examens physiques.

Affections gastro-intestinales

Diarrhée, nausées/vomissements, douleur abdominale, dyspepsie et stomatite/douleur buccale ont été les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés ; des cas d’œsophagite ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

La prise en charge symptomatique des effets indésirables gastro-intestinaux peut consister en un traitement par des médicaments aux propriétés anti-émétiques, anti-diarrhéiques ou anti-acides.

Des complications gastro-intestinales graves, parfois mortelles, incluant une perforation gastro-intestinale, sont survenues chez des patients présentant des tumeurs malignes intra-abdominales et traités par sunitinib.

Hypertension

Une hypertension a été signalée en lien avec le sunitinib, y compris une hypertension sévère (> 200 mmHg systolique ou 110 mmHg diastolique). L’hypertension doit être dépistée et si nécessaire traitée de façon appropriée.

Une interruption temporaire du traitement est recommandée chez les patients présentant une hypertension sévère non contrôlée médicalement. Le traitement peut être repris dès que l’hypertension est correctement contrôlée (voir rubrique 4.8).

Affections hématologiques

Des diminutions du nombre absolu des neutrophiles et des diminutions du nombre de plaquettes ont été rapportées en lien avec le sunitinib (voir rubrique 4.8). Les événements rapportés ci-dessus n’étaient pas cumulatifs, ont, en général, été réversibles et n’ont pas nécessité l’interruption du traitement. Aucun de ces événements pendant les études de phases III n’a été d’issue fatale, mais de rares événements hématologiques d’issue fatale, incluant des hémorragies associées à des thrombopénies et des infections neutropéniques, ont été rapportés lors de la surveillance après la commercialisation.

Des anémies ont été observées aussi bien précocement que tardivement au cours du traitement par sunitinib.

Une numération formule sanguine doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement pour les patients sous traitement par sunitinib (voir rubrique 4.8).

Affections cardiaques

Des événements cardiovasculaires, incluant insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure de la normale, myocardite, ischémie myocardique et infarctus du myocarde, dont certains ont été d’issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par sunitinib. Ces données suggèrent une augmentation du risque de cardiomyopathie avec le sunitinib. A l’exception des effets spécifiques du médicament, aucun facteur de risque spécifique supplémentaire de survenue des cardiomyopathies induites par le sunitinib n’a été identifié chez les patients traités. Utiliser le sunitinib avec précaution chez les patients à risque ou présentant des antécédents de ces événements (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant présenté des événements cardiaques dans les 12 mois précédant l’administration de sunitinib, tels qu’infarctus du myocarde (y compris angor sévère/instable), pontage artériel coronarien/périphérique par greffe, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique, accident vasculaire cérébral ou épisode ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire, ont été exclus de toutes les études cliniques portant sur le sunitinib. On ne sait pas si les patients atteints de ces pathologies concomitantes seraient à plus haut risque de développer une dysfonction ventriculaire gauche liée au sunitinib.

Il est conseillé aux médecins de bien apprécier ce risque par rapport aux bénéfices potentiels du traitement. L’apparition de signes cliniques ou symptômes d’ICC chez les patients devra être soigneusement surveillée au cours du traitement par sunitinib, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques et/ou des antécédents de maladie coronarienne. Des évaluations initiales et périodiques de la FEVG devront être envisagées chez les patients traités par sunitinib. Chez les patients sans facteurs de risques cardiaques, une évaluation initiale de la fraction d’éjection devra être envisagée.

En cas de manifestations cliniques d’ICC, il est recommandé d’interrompre l’administration de sunitinib. L’administration de sunitinib devra également être interrompue, et/ou les doses réduites, chez les patients sans signe clinique d’ICC mais dont la fraction d’éjection est < 50 % et a diminué de > 20 % par rapport à la valeur initiale.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés chez les patients exposés au sunitinib. L’allongement de l’intervalle QT peut entraîner une augmentation du risque d’arythmies ventriculaires, y compris une torsade de pointes.

Le sunitinib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant déjà présenté un allongement de l’intervalle QT, ainsi que chez ceux qui prennent des antiarythmiques ou des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT, ou présentant une pathologie cardiaque préexistante, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 devra être limitée en raison de la possible augmentation des concentrations plasmatiques de sunitinib (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Evénements thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont été rapportés chez les patients ayant reçu du sunitinib, y compris des thromboses veineuses profondes et une embolie pulmonaire (voir rubrique 4.8). Des cas d’embolie pulmonaire avec issue fatale ont été observés lors de la surveillance après la commercialisation.

Evénements thromboemboliques artériels

Des cas d’événements thromboemboliques artériels (ETA), parfois fatals, ont été rapportés chez des patients traités par le sunitinib. Les événements les plus fréquents ont inclus accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires et infarctus cérébraux. Les facteurs de risque associés aux ETA, en plus de la pathologie maligne sous-jacente et de l’âge ≥ 65 ans, ont inclus l’hypertension artérielle, le diabète de type II et des antécédents de maladie thromboembolique.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration du sunitinib, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Le diagnostic de MAT, y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois une atteinte rénale ou une issue fatale, doit être envisagé en cas de survenue d’une anémie hémolytique, d’une thrombopénie, d’une fatigue, de manifestations neurologiques fluctuantes, d’une insuffisance rénale et d’une fièvre. Le traitement par sunitinib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement doit être aussitôt instauré. Une régression des effets de la MAT a été observée après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Dysfonction thyroïdienne

Une évaluation par tests biologiques de la fonction thyroïdienne préalable au traitement par sunitinib est recommandée chez tous les patients. Avant le début du traitement par sunitinib, les patients atteints d’hypothyroïdie ou d’hyperthyroïdie préexistante devront être traités conformément à la pratique médicale standard. Au cours du traitement par sunitinib, une surveillance de routine de la fonction thyroïdienne devra être effectuée tous les 3 mois. De plus, les signes et symptômes de dysfonction thyroïdienne devront être étroitement surveillés chez les patients au cours du traitement et les patients développant des signes et/ou des symptômes évocateurs d’une dysfonction thyroïdienne devront bénéficier de tests biologiques de la fonction thyroïdienne tel que cliniquement indiqué. Les patients développant une dysfonction thyroïdienne devront être traités conformément à la pratique médicale standard.

L’hypothyroïdie a été observée aussi bien en début de traitement que tardivement au cours du traitement par sunitinib (voir rubrique 4.8).

Pancréatite

Des augmentations sériques des lipases et des amylases ont été observées chez des patients présentant diverses formes de tumeurs solides et ayant reçu du sunitinib. Les augmentations sériques des lipases ont été transitoires et généralement non associées à des signes ou symptômes de pancréatite chez des patients présentant diverses formes de tumeurs solides (voir rubrique 4.8).

Des cas graves de pancréatite, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés. En présence de symptômes de pancréatite, le traitement par sunitinib doit être arrêté et les patients devront bénéficier d’un suivi médical approprié.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité a été observée chez des patients traités par le sunitinib. Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains d’issue fatale, ont été observés chez < 1 % des patients présentant une tumeur solide et traités par le sunitinib. Surveiller les tests de la fonction hépatique (taux d’alanine aminotransférase [ALAT], d’aspartate aminotransférase [ASAT], de bilirubine) avant l’instauration du traitement, au cours de chaque cycle de traitement, et en cas de symptômes cliniques. En présence de signes ou symptômes d’insuffisance hépatique, le traitement par sunitinib doit être arrêté et un traitement de soutien approprié doit être mis en place (voir rubrique 4.8).

Fonction rénale

Des cas d’altération de la fonction rénale, d’insuffisance rénale, et/ou d’insuffisance rénale aiguë, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

En plus du RCC sous-jacent, les facteurs de risque associés à l’altération de la fonction rénale/l’insuffisance rénale chez les patients traités par le sunitinib étaient les suivants : patients plus âgés, diabète de type II, altération de la fonction rénale sous-jacente, insuffisance cardiaque, hypertension, sepsis, déshydratation/hypovolémie et rhabdomyolyse.

La sécurité des patients présentant une protéinurie modérée à sévère, poursuivant le traitement par sunitinib, n’a pas été systématiquement évaluée.

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique ont été rapportés. Il est recommandé de pratiquer une analyse urinaire avant l’instauration du traitement et de surveiller l’apparition ou l’aggravation d’une protéinurie. Le traitement par sunitinib doit être arrêté chez les patients présentant un syndrome néphrotique.

Fistule

Si la formation d’une fistule se produit, le traitement par sunitinib doit être interrompu. Peu d’informations sont disponibles sur la poursuite de l’utilisation du sunitinib chez des patients présentant des fistules (voir rubrique 4.8).

Troubles de la cicatrisation des plaies

Des cas de troubles de la cicatrisation des plaies ont été rapportés au cours du traitement par sunitinib.

Aucune étude clinique formelle de l’effet du sunitinib sur la cicatrisation des plaies n’a été menée. Par précaution, une interruption temporaire du traitement par sunitinib est recommandée chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. L’expérience clinique concernant le délai de réintroduction du traitement après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Aussi, la décision de reprendre le traitement par sunitinib après une intervention chirurgicale majeure doit se baser sur l’appréciation clinique du rétablissement après la chirurgie.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Des cas d’ONM ont été rapportés chez des patients traités par sunitinib. La majorité de ces cas ont été rapportés chez des patients ayant reçu antérieurement, ou de façon concomitante, un traitement par des biphosphonates par voie intraveineuse, pour lesquels l’ONM est un risque identifié. La prudence est donc de rigueur chez les patients traités par sunitinib en cas d’administration antérieure ou concomitante de biphosphonates par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont également un facteur de risque identifié. Avant d’instaurer un traitement par sunitinib, un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés. Les interventions dentaires invasives doivent être évitées autant que possible chez les patients qui ont reçu précédemment ou qui reçoivent des biphosphonates par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8).

Hypersensibilité/angio-œdème

Si un angio-œdème dû à de l’hypersensibilité survient, le traitement par sunitinib doit être interrompu et le traitement médical standard doit être appliqué (voir rubrique 4.8).

Crises convulsives

Au cours des études cliniques et lors de la surveillance après la commercialisation du sunitinib, des crises convulsives ont été rapportées. Les patients atteints de crises convulsives et présentant des signes/symptômes suggérant un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), tels qu’hypertension, céphalées, baisse de vigilance ou des facultés mentales, perte de la vision, notamment cécité corticale, devront faire l'objet d'une prise en charge médicale comprenant le contrôle de l'hypertension. Il est recommandé d’interrompre temporairement la prise de sunitinib ; après normalisation de l’état du patient, le traitement pourra être repris selon l’avis du médecin (voir rubrique 4.8).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de SLT, certains fatals, ont été rarement observés au cours des essais cliniques et ont été rapportés après la mise sur le marché chez les patients traités par sunitinib. Les facteurs de risque de SLT incluent : un volume tumoral élevé, une insuffisance rénale chronique pré-existante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et être traités tel que cliniquement indiqué, et une hydratation en prophylaxie doit être envisagée.

Infections

Des infections graves, avec ou sans neutropénie, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées. Des cas peu fréquents de fasciite nécrosante, y compris du périnée, parfois d’issue fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Le traitement par sunitinib doit être interrompu chez les patients qui présentent une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauré rapidement.

Hypoglycémie

Des diminutions de la glycémie, dans certains cas accompagnées de symptômes cliniques et nécessitant une hospitalisation en raison d’une perte de connaissance, ont été rapportées au cours du traitement par sunitinib. En cas d’hypoglycémie symptomatique, le traitement par sunitinib doit être interrompu temporairement. La glycémie des patients diabétiques doit être régulièrement surveillée afin de déterminer si un ajustement de la posologie du traitement antidiabétique est nécessaire pour limiter le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.8).

Encéphalopathie hyperammoniémique

Une encéphalopathie hyperammoniémique a été observée avec sunitinib (voir rubrique 4.8). Le taux d’ammoniaque doit être mesuré et une prise en charge clinique appropriée doit être mise en place chez les patients présentant une léthargie inexpliquée ou des changements dans leur état mental.

Excipients

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

SUNITINIB (MALATE DE) équivalant à SUNITINIB 12,5 mg - SUNITINIB 12,5 mg - SUTENT 12,5 mg, gélule

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 28 plaquettes prédécoupées unitaires aluminium OPA : polyamide orienté PVC de 1 gélule(s)

Prix : 478.84

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : ZENTIVA FRANCE