Classe médicamenteuse

Anti-hypertenseurs, autres anti-hypertenseurs | code ATC : C02KX02

Composition

Ambrisentan ......................................................................................................................... 10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 95 mg de lactose (sous forme monohydratée), environ 0,21 mg de lécithine (de soja) (E322) et environ 0,405 mg de laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Indications thérapeutiques

AMBRISENTAN STRAGEN est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et III (classification OMS) (voir rubrique 5.1). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique.

AMBRISENTAN STRAGEN est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adolescents et les enfants (âgés de 8 ans à moins de 18 ans) en classe fonctionnelle II et III (classification OMS). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique, familiale, congénitale corrigée et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique (voir rubrique 5.1).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Posologie

Adulte

Ambrisentan en monothérapie

L’ambrisentan doit être débuté par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour et peut être augmenté à 10 mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

Ambrisentan en association avec le tadalafil

Utilisé en association avec le tadalafil, la dose préconisée d’ambrisentan est de 10 mg une fois par jour.

Dans l’étude AMBITION, les patients recevaient 5 mg par jour d’ambrisentan durant les 8 premières semaines et la dose quotidienne était ensuite augmentée à 10 mg en fonction de la tolérance (voir rubrique 5.1). Associé au tadalafil à la dose de 20 mg, le traitement par ambrisentan était débuté à la dose de 5 mg. En fonction de la tolérance, la dose de tadalafil était ensuite augmentée à 40 mg après 4 semaines et celle de l'ambrisentan était augmentée à 10 mg après 8 semaines. Plus de 90 % des patients ont suivi ce schéma posologique. Les doses pouvaient aussi être baissées en fonction de la tolérance.

Des données limitées suggèrent que l'interruption brutale de l’ambrisentan n'est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Ambrisentan en association avec la cyclosporine A

Chez l’adulte, en cas de co-administration avec la ciclosporine A, la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour et le patient devra faire l'objet d'une étroite surveillance (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Enfants et adolescents âgés de 8 ans à moins de 18 ans

Ambrisentan en monothérapie ou en association avec d'autres traitements de l'HTAP

L’ambrisentan doit être pris par voie orale selon le schéma posologique décrit ci-dessous :

Ambrisentan en association avec la cyclosporine A

Dans la population pédiatrique, en association avec la ciclosporine A, la dose d'ambrisentan pour les patients ≥ 50 kg doit être limitée à 5 mg une fois par jour, et pour les patients ≥ 20 et < 50 kg doit être limitée à 2,5 mg une fois par jour. Le patient devra être étroitement surveillé (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Les données d'utilisation de l’ambrisentan étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement doit être initié avec précaution dans cette population et une attention particulière doit être portée en cas d’augmentation de la dose à 10 mg d’ambrisentan.

Patients insuffisants hépatiques

L’ambrisentan n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique (avec ou sans cirrhose). Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, l'insuffisance hépatique pourrait augmenter l'exposition systémique (C_max et ASC) en ambrisentan. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (> 3 x LNS) ; voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l’ambrisentan n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 8 ans. Aucune donnée clinique humaine n’est disponible (voir rubrique 5.3 concernant les données disponibles chez les jeunes animaux).

Mode d’administration

Il est recommandé d’avaler le comprimé entier sans le croquer, au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé de ne pas couper, écraser ou mâcher le comprimé.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active, à l’arachide ou au soja, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- Grossesse (voir rubrique 4.6)

- Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.4 et 4.6)

- Allaitement (voir rubrique 4.6)

- Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voir rubrique 4.2)

- Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT) > 3 x LNS (voir rubriques 4.2 et 4.4)

- Fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée (voir rubrique 5.1)

Mise en garde et précautions d'emploi

Le rapport bénéfice/risque de l’ambrisentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle I (classification OMS).

L'efficacité de l’ambrisentan en monothérapie n'a pas été établie chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle IV (classification OMS). En cas de détérioration de l'état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex. époprosténol) doit être envisagé.

Fonction hépatique

Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP. Des cas compatibles avec une hépatite auto-immune, incluant une possible exacerbation d’hépatite auto-immune sous-jacente, des cas d’atteinte hépatique et d’élévations des enzymes hépatiques potentiellement liés au traitement ont été observés avec l’ambrisentan (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l'initiation du traitement par ambrisentan et le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les taux sériques d'ASAT et/ou ALAT sont supérieurs à 3 fois la limite normale supérieure (3 x LNS) (voir rubrique 4.3).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de déceler tout signe d’atteinte hépatique et un suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation cliniquement significative, prolongée et inexpliquée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT, ou si cette augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (ex. ictère), la prise d’ambrisentan doit être interrompue.

Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique ou d'ictère, la réintroduction de l’ambrisentan après normalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être envisagée. L'avis d'un médecin spécialiste hépatologue est recommandé.

Taux d'hémoglobine

Des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été associées aux antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l’ambrisentan. Dans la majorité des cas, la diminution a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobine s'est ensuite généralement stabilisé. Au cours de l'étude d'extension en ouvert des études cliniques pivotales de phase 3, les diminutions moyennes des taux d'hémoglobine observées sur le long terme par rapport aux taux à l'inclusion (de 0,9 jusqu'à 1,2 g/dL) ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan. Depuis la mise sur le marché, des cas d'anémie nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

L'instauration du traitement par ambrisentan n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite est recommandé pendant la prise d’ambrisentan, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée. L’incidence des anémies était plus élevée lorsque l’ambrisentan était associé avec du tadalafil (15 % de la fréquence des évènements indésirables), comparativement au traitement en monothérapie par ambrisentan ou tadalafil (7 % et 11 % respectivement).

Rétention hydrique

Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris avec l’ambrisentan. La plupart des cas d'œdèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l’ambrisentan ont été d’intensité légère à modérée, cependant ils peuvent être plus fréquents et d’intensité plus importante chez les patients d'âge ≥ 65 ans. Les œdèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d’ambrisentan dans les études cliniques à court terme (voir rubrique 4.8).

Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant la mise en route d'un traitement par l’ambrisentan ont été rapportés depuis sa commercialisation.

Certains cas ont nécessité un traitement diurétique ou une hospitalisation pour traitement de la surcharge hydrique ou d'une décompensation cardiaque. En cas de rétention hydrique préexistante, le traitement par ambrisentan ne sera initié qu'après traitement approprié de la surcharge hydrique.

Si une rétention hydrique, avec ou sans prise de poids associée, apparait au cours du traitement par ambrisentan, les investigations appropriées devront être menées afin de distinguer si elle est liée à la prise d’ambrisentan ou à une décompensation cardiaque sous-jacente, et décider en conséquence de la nécessité d'un traitement spécifique ou de l'arrêt du traitement par ambrisentan. L’incidence des œdèmes périphériques était plus élevée lorsque l’ambrisentan était associé avec le tadalafil (45 % de la fréquence des évènements indésirables), comparativement aux traitements en monothérapie par ambrisentan ou tadalafil (38 % et 28 % respectivement). Les œdèmes périphériques sont survenus en majorité au cours du premier mois de traitement.

Femmes en âge de procréer

Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du mode de contraception adapté à la patiente, la consultation d'un médecin spécialiste gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par ambrisentan (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés avec des médicaments vasodilatateurs, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), lorsqu'ils sont utilisés chez des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire développent un œdème pulmonaire aigu sous traitement par ambrisentan, la possibilité d'une maladie pulmonaire veino-occlusive devra être évoquée.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Les patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ils débutent un traitement par rifampicine (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Excipients

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Agent colorant azoïque

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (laque aluminique rouge Allura AC (E129)), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Lécithine de soja

Ce médicament contient de la lécithine de soja, il ne doit pas être utilisé en cas d'allergie à l’arachide ou au soja (voir rubrique 4.3).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c‘est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

AMBRISENTAN 10 mg - VOLIBRIS 10 mg, comprimé pelliculé

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Modéré

Présentation : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s)

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : STRAGEN-FRANCE