Classe médicamenteuse

Groupe 16.1.6 - Agent antinéoplasique. Cytotoxiques. Cytotoxiques à ADN intercalaire | Code ATC : L01DB03

Composition

1 ml de solution injectable contient 2 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 5 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 10 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 25 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon avec 100 ml de solution injectable d’EPIRUBICINE HIKMA contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipients à effet notoire :

EPIRUBICINE HIKMA 10 mg/5 ml

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) dans chaque flacon.

EPIRUBICINE HIKMA 20 mg/10 ml

Ce médicament contient 34,48 mg de sodium dans chaque flacon.

EPIRUBICINE HIKMA 50 mg/25 ml

Ce médicament contient 86,19 mg de sodium dans chaque flacon.

EPIRUBICINE HIKMA 200 mg/100 ml

Ce médicament contient 344,73 mg de sodium dans chaque flacon.

Indications thérapeutiques

L’épirubicine est utilisé dans le traitement d’une catégorie d’affections néoplasiques, incluant :

- carcinome du sein,

- Cancer de l'ovaire avancé

- carcinome de l'estomac.

- Cancer du poumon à petites cellules

Lorsqu'elle est administrée par voie intravésicale, l'épirubicine s'est révélée bénéfique dans le traitement de :

- Carcinome papillaire à cellules transitionnelles de la vessie

- Carcinome in situ

- prophylaxie de la récurrence de carcinome superficiel de la vessie après résection transuréthrale.

Posologie et mode d'administration

L'épirubicine est destinée à une utilisation intraveineuse ou intravésicale uniquement.

L'épirubicine n'est pas active lorsqu'elle est administrée par voie orale et ne doit pas être injectée par voie intramusculaire ou intrathécale.

Administration intraveineuse (IV)

Il est recommandé d'administrer le médicament via la tubulure d'une perfusion intraveineuse de sérum physiologique après avoir vérifié que l'aiguille est correctement placée dans la veine. Cette méthode minimise le risque d'extravasation médicamenteuse et garantit que la veine est rincée avec une solution saline après l'administration du médicament. L'extravasation d'épirubicine de la veine pendant l'injection peut entraîner des lésions tissulaires sévères, voire une nécrose. La sclérose veineuse peut résulter d'une injection dans de petits vaisseaux ou d'injections répétées dans la même veine.

Dose habituelle

Lorsque le chlorhydrate d'épirubicine est utilisé en monothérapie, la posologie recommandée chez l'adulte est de 60 à 90 mg/m² de surface corporelle ; le médicament doit être injecté par voie intraveineuse en 3 à 5 minutes et, selon l'état hématologique et médullaire du patient, la dose doit être répétée à des intervalles de 21 jours.

Dose élevée

Le chlorhydrate d'épirubicine en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon à fortes doses doit être administré selon les schémas suivants :

Cancer du poumon

- Cancer du poumon à petites cellules (non traité auparavant) : 120 mg/m² jour 1, toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce avec des ganglions lymphatiques positifs, des doses intraveineuses de chlorhydrate d'épirubicine allant de 100 mg/m² (en une seule prise le jour 1) à 120 mg/m² (en deux prises les jours 1 et 8) toutes les 3-4 semaines, en association avec le cyclophosphamide intraveineux et le 5-fluorouracile et le tamoxifène oral, sont recommandés.

Le médicament doit être administré sous forme de bolus I.V pendant 3 à 5 minutes ou sous forme de perfusion jusqu'à 30 minutes. Des doses plus faibles (60-75 mg/m² pour un traitement conventionnel et 105-120 mg/m² pour un traitement à forte dose) sont recommandées chez les patients dont la fonction médullaire a été altérée par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure, par l'âge ou par une infiltration néoplasique de la moelle osseuse. La dose totale par cycle peut être répartie sur 2 à 3 jours successifs.

Lorsque le médicament est utilisé en association avec d'autres agents antitumoraux, les doses doivent être suffisamment réduites. La principale voie d'élimination du chlorhydrate d'épirubicine étant le système hépatobiliaire, la posologie doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique, afin d'éviter une augmentation de la toxicité globale. Une insuffisance hépatique modérée (bilirubine : 1,4 - 3 mg/100 ml) nécessite une réduction de dose de 50 %, tandis qu'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 mg/100 ml) nécessite une réduction de dose de 75 %.

L'insuffisance rénale modérée ne semble pas nécessiter de réduction de dose compte tenu de la quantité limitée d'épirubicine excrétée par cette voie.

Administration intravésicale

L'épirubicine peut être administrée par voie intravésicale pour le traitement du cancer superficiel de la vessie et du carcinome in situ. Il ne doit pas être utilisé de cette manière pour le traitement de tumeurs invasives qui ont pénétré la paroi de la vessie lorsqu'un traitement systémique ou chirurgical est plus approprié. L'épirubicine a également été utilisée avec succès par voie intravésicale comme agent prophylactique après résection transurétrale de tumeurs superficielles afin de prévenir les récidives.

Bien que de nombreux schémas thérapeutiques aient été utilisés, les suivants peuvent être utiles comme guide : pour le traitement, 8 instillations hebdomadaires de 50 mg/50 ml (dilué avec une solution saline ou de l'eau distillée stérile). En cas de toxicité locale (cystite chimique), une réduction de la dose à 30 mg/50 ml est conseillée. Pour le carcinome in situ, en fonction de la tolérance individuelle du patient, la dose peut être augmentée jusqu'à 80 mg/50 ml.

- Pour la prophylaxie : 4 x administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml suivies par 11 x instillations mensuelles de la même dosage est le schéma le plus utilisé.

La solution doit être maintenue dans la vessie pendant 1 heure. Pour éviter toute dilution excessive dans l'urine, il convient d'indiquer au patient de ne pas boire de liquide dans les 12 heures précédant l'instillation. Pendant l'instillation, le patient doit se retourner de temps en temps ; il convient également de lui indiquer d'uriner à la fin de la période d'instillation.

Voie d'administration

intraveineuse;intravésicale

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à d’autres anthracyclines ou anthracènediones.

- Allaitement.

Usage intraveineux :

- Dépression médullaire persistante.

- Insuffisance hépatique sévère.

- Insuffisance myocardique sévère.

- Infarctus du myocarde récent.

- Arythmies sévères.

- Traitements antérieurs avec des doses cumulatives maximales d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et d'anthracènediones (voir rubrique 4.4).

- Patients présentant des infections systémiques aigues.

- Angine de poitrine instable.

- Myocardiopathie

Usage intravésical :

- Infections des voies urinaires.

- Inflammation de la vessie.

- Hématurie.

- Tumeurs invasives pénétrant la vessie.

- Problèmes de cathétérisme.

Mise en garde et précautions d'emploi

Généralités

L'épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté et spécialisé dans l'utilisation de la thérapie cytotoxique.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, inflammation de la muqueuse, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'épirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites / inflammations de la muqueuse peut être augmentée. Le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine nécessite une attention particulière sur les complications cliniques possibles liées à une dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (aigus) ou des effets tardifs (retardés).

Evénements précoces (ou aigus) :

La cardiotoxicité précoce de l'épirubicine consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies d'électrocardiogramme (ECG) telles que des changements non spécifiques de l'onde ST et de l’onde T. Des tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocages auriculo-ventriculaires et des faisceaux de branches ont également été signalés. Ces effets ne prédisent généralement pas le développement ultérieur d'une cardiotoxicité retardée, sont rarement d'importance clinique et ne sont généralement pas pris en compte pour l'arrêt du traitement par l'épirubicine.

Evénements tardifs (ou retardés) :

La cardiotoxicité tardive survient habituellement vers la fin du traitement avec épirubicine ou dans un délai de 2 à 3 mois après la fin du traitement, mais des événements ultérieurs (plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement) ont également été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) et/ou par des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) tels que la dyspnée, l'œdème pulmonaire, l'œdème déclive, la cardiomégalie et l'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural, et le bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie liée à l’absorption d'anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce médicament.

Le risque de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des doses cumulées totales croissantes de chlorhydrate d’épirubicine supérieures à 900 mg/m² ou une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale ; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée que sous surveillance étroite (voir rubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant que les patients ne reçoivent un traitement par épirubicine et doit être surveillée tout au long du traitement afin de minimiser le risque de survenue d'une insuffisance cardiaque sévère. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement avec interruption immédiate du chlorhydrate d’épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluation quantitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multi-gated ») et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme ECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par angiographie isotopique ou par échocardiographie, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée de chlorhydrate d’épirubicine de 900 mg/m² ne sera dépassée que sous surveillance étroite.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez les personnes âgées.

Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que le chlorhydrate d’épirubicine. Cette insuffisance peut être de modérée à sévère et associée au décès.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que le chlorhydrate d’épirubicine ne doivent, à l’heure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadre d’essais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risque d’une cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec l’usage concomitant du trastuzumab et des anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 28 à 38 jours, le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base d’anthracyclines pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans l’éventualité d’une utilisation d’anthracyclines telles que l’épirubicine, il conviendra d’exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5).

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, la traiter à l’aide d’un traitement standard prévu à cet effet.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité avec l'épirubicine peut survenir à des doses cumulées plus faibles, que des facteurs de risque cardiaque soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l’épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme tous les agents cytotoxiques, l’épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l‘épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de ce médicament et constituent les effets toxiques aigus limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées, et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement passagères, les numérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent la fièvre, une infection, une septicémie/un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire ou le décès.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités par des anthracyclines, y compris par l’épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec une radiothérapie ou lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmenté progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans (voir rubrique 5.1).

Appareil digestif

L’épirubicine est émétogène. Une inflammation de la muqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration du médicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Il est recommandé d'évaluer la bilirubine sérique totale, les niveaux d'alcaline phosphatase, d'ALAT et d'ASAT avant et pendant le traitement par l’épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients dont la bilirubinémie ou le niveau d'ASAT est élevé(e). L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Il ne faut pas administrer de l’épirubicine en cas d'atteinte hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Il faut doser la créatinine sérique avant et pendant l'administration de l’épirubicine. L'ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la créatinine sérique > à 5 mg/dL (voir rubrique 4.2).

Effets secondaires au point d'injection

Une phlébosclérose peut résulter d'une injection dans un petit vaisseau ou d'injections répétées dans la même veine. Le respect des procédures d'administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au site d'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation

L'extravasation de l'épirubicine lors d'une injection intraveineuse peut entraîner des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d'extravasation surviennent lors de l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue. L'effet indésirable de l'extravasation des anthracyclines peut être prévenu ou réduit par l'utilisation immédiate d'un traitement spécifique, par ex. dexrazoxane (veuillez-vous référer aux étiquettes appropriées pour l'utilisation). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la maintenant au frais, en utilisant de l'acide hyaluronique et du DMSO. Le patient doit être étroitement surveillé pendant la période de temps suivante, car une nécrose peut survenir après plusieurs semaines d'extravasation, un chirurgien plasticien doit être consulté en vue d'une éventuelle excision.

Autres

Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébites et d'accidents thromboemboliques, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) consécutifs à l'administration de l’épirubicine ont été rapportés.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale) induite par le traitement. Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l’hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppressifs/sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins à virus vivants ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle (voir rubrique 4.5). Éviter toute vaccination à l’aide d’un vaccin à virus vivant chez les patients recevant de l’épirubicine. On pourra administrer des vaccins à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible d’être amoindrie.

Système Reproductif

L’épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant du chlorhydrate d’épirubicine doivent recourir à une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque ceci est adapté et possible.

Avertissements et précautions supplémentaires pour les autres voies d'administration

Voie intravésicale

L'administration de l’épirubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (tels que la dysurie, la polyurie, la nycturie, la strangurie, l'hématurie, des malaises vésicaux et la nécrose de la paroi vésicale) et une constriction vésicale. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à la présence de tumeurs intravésicales massives).

Voie intra-artérielle

L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies localisées ou régionales du carcinome hépatocellulaire primitif ou des métastases hépatiques) peut produire (en plus d'une toxicité systémique qualitativement similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) des événements localisés ou régionaux qui comprennent des - ulcères duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante d'origine médicamenteuse. Cette voie d'administration peut entraîner une nécrose généralisée du tissu perfusé.

Informations importantes concernant certains composants d’EPIRUBICINE HIKMA

EPIRUBICINE HIKMA 10 mg/5 ml

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) dans chaque flacon, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

EPIRUBICINE HIKMA 20 mg/10 ml

Ce médicament contient 34,48 mg de sodium par flacon, soit 1,72 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

EPIRUBICINE HIKMA 50 mg/25 ml

Ce médicament contient 86,19 mg de sodium par flacon, soit 4,31 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

EPIRUBICINE HIKMA 200 mg/100 ml

Ce médicament contient 344,73 mg de sodium par flacon, soit 17,24 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non précisé

Présentation : 1 flacon en verre de 100 mL

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL)