Classe médicamenteuse

antibiotiques cytotoxiques et substances apparentées | code ATC : L01DC01

Composition

Chaque flacon contient 15000 unités internationales (U.I) de bléomycine (sous forme de sulfate de bléomycine).

Excipient à effet notoire : chaque flacon contient < 1 mmol de sodium.

Indications thérapeutiques

BLEOMYCINE ACCORD peut être utilisé dans le traitement des affections suivantes :

- Carcinome épidermoïde de la tête et du cou, du col de l’utérus et des organes génitaux externes

- Maladie de Hodgkin

- Lymphome non hodgkinien de malignité intermédiaire et élevée chez l’adulte

- Carcinome testiculaire (séminome et non séminome)

- Traitement intrapleural des épanchements pleuraux malins.

-

BLEOMYCINE ACCORD peut être utilisé en monothérapie, mais il est généralement associé à d’autres agents cytostatiques et/ou à une radiothérapie.

Posologie et mode d'administration

Avertissement : la posologie pour toutes les indications thérapeutiques est fournie en UI et non en mg. Certains protocoles hospitaliers peuvent indiquer d’utiliser des « mg » à la place des unités (U ou UI). Cette valeur en mg se rapporte au mg-activité et non au mg-matière sèche, car ces derniers reflètent des valeurs différentes.

Nous recommandons d’ignorer cette posologie en mg et d’utiliser plutôt la posologie en unités internationales (UI) telle que décrite dans ce RCP pour les indications thérapeutiques correspondantes.

Veuillez noter qu’1 mg de matière sèche est équivalent à au moins 1500 UI. Toutefois, nous recommandons fortement de ne pas utiliser cette conversion car cela pourrait entraîner un surdosage du fait des différences entre le mg-activité et le mg-matière sèche. Ce produit doit donc être uniquement prescrit en unités internationales (UI).

BLEOMYCINE ACCORD doit uniquement être utilisé sous la surveillance la plus stricte d’un médecin spécialiste de l’utilisation des médicaments oncolytiques, de préférence dans un hôpital ayant l’expérience nécessaire pour ces traitements.

BLEOMYCINE ACCORD peut être administré par voie intraveineuse, intramusculaire, intra-artérielle, sous-cutanée ou par instillation intrapleurale. L’injection localisée directement dans la tumeur peut parfois être indiquée.

Posologie

Adultes

1) Carcinome épidermoïde

Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x 10³ UI/m² de surface corporelle, une ou deux fois par semaine, à intervalles de 3-4 semaines, jusqu’à une dose cumulée totale de 360 x 10³ UI.

Perfusion intraveineuse de 10-15 x 10³ UI/m²/jour pendant 6-24 heures sur 4 à 7 jours consécutifs, à intervalles de 3-4 semaines.

2) Maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien

En monothérapie, injection intramusculaire ou intraveineuse de 5-15 x10³ UI/m² de surface corporelle, une ou deux fois par semaine, jusqu’à une dose totale cumulée de 225 x10³ UI. En raison du risque de réactions anaphylactoïdes, les patients atteints d’un lymphome doivent être traités par des doses plus faibles (par exemple 2 x10³ UI) pour les deux premières administrations. Si aucune réaction aiguë n’est observée 4 heures après l’administration, le schéma posologique normal peut être suivi.

3) Tumeurs testiculaires

Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x10³ UI/m² de surface corporelle, une ou deux fois par semaine, à intervalles de 3-4 semaines, jusqu’à une dose cumulée totale de 400 x 10³ UI.

La perfusion intraveineuse de la dose de 10-15 x 10³ UI/m² de surface corporelle/jour est effectuée pendant 6-24 heures sur 5-6 jours consécutifs, à intervalles de 3-4 semaines.

4) Épanchements pleuraux malins

Administration d’une dose unique de 60 x 10³ UI dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % par voie intrapleurale, pouvant être répétée après 2-4 semaines, en fonction de la réponse.

Étant donné que 45 % environ de la bléomycine est absorbée, ceci doit être pris en compte pour la dose cumulée totale (surface corporelle, fonction rénale et fonction pulmonaire).

L’apparition d’une stomatite constitue l’indication la plus utile pour la détermination de la tolérance individuelle en ce qui concerne la dose maximale. Il convient de ne pas dépasser une dose cumulée totale de 400 x10³ UI (correspondant à 225 x 10³ UI/m² de surface corporelle) chez les patients âgés de moins de 60 ans, en raison du risque accru de toxicité pulmonaire dans toutes les indications. Chez les patients atteints d’un lymphome, la dose totale ne doit pas dépasser 225 x10³ UI.

Chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin ou de tumeurs testiculaires, l’amélioration se produit rapidement et peut être observée en l’espace de deux semaines. Si aucune amélioration n’est observée à ce moment-là, elle ne se produira probablement pas. Dans le cas des carcinomes épidermoïdes, la réponse est plus lente. Dans certains cas, cela peut prendre jusqu’à trois semaines pour qu’une amélioration soit constatée.

Population âgée (à partir de 60 ans)

La dose totale de bléomycine chez les patients âgés doit être réduite conformément au tableau suivant :

Population pédiatrique

On ne dispose pas d’une expérience suffisante concernant l’administration de la bléomycine chez les patients pédiatriques. En attendant de disposer de davantage de données, la bléomycine ne doit être administrée chez l’enfant que dans des cas exceptionnels, et exclusivement dans des services/établissements spécialisés. Si l’administration est indiquée dans le cadre d’un schéma thérapeutique combiné, la posologie est généralement calculée en fonction de la surface corporelle et elle est adaptée de manière à répondre aux besoins particuliers de chaque patient. Il convient de consulter les protocoles et directives spécialisé(e)s en vigueur pour connaître les schémas thérapeutiques appropriés.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, en particulier si la clairance de la créatinine est inférieure à 35 ml/min, l’élimination de la bléomycine est retardée. Il n’existe pas de directives spécifiques pour l’adaptation posologique chez ces patients, mais chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (TFG 10-50 ml/min), il est recommandé d’administrer 75 % de la dose habituelle aux intervalles posologiques normaux, et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 10 ml/minute) la dose administrée doit correspondre à 50 % de la dose habituelle, aux intervalles posologiques normaux. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont le TFG est supérieur à 50 ml/minute.

Traitement combiné

La dose peut nécessiter d’être adaptée lorsque la bléomycine est utilisée dans le cadre d’un traitement combiné.

La posologie de la bléomycine doit être réduite, lorsqu’elle est utilisée de façon concomitante à une radiothérapie, en raison de l’augmentation du risque de lésions mucosales. Une adaptation posologique peut également s’avérer nécessaire lorsque la bléomycine est utilisée dans le cadre d’une polychimiothérapie.

Veuillez consulter la littérature la plus récente pour des informations concernant les schémas thérapeutiques administrés dans certaines indications.

Mode d’administration

Mode d’administration et préparation de la solution injectable / pour perfusion (voir aussi la rubrique 6.6)

N.B. : pour préparer la solution, le contenu entier d’un flacon (15 000 UI) doit être dissout dans la quantité de solvant appropriée. La quantité d’unités nécessaire pour le traitement est ensuite prélevée à partir de cette solution.

Injection intramusculaire

Dissoudre le contenu d’un flacon dans 1-5 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Étant donné que l’administration répétée d’injections intramusculaires au même endroit peut occasionner une gêne, il est recommandé de faire varier régulièrement le site d’injection. En cas de gêne excessive au point d’injection, il est possible d’ajouter un anesthésique local à la solution injectable, par exemple, 1,5-2 ml de chlorhydrate de lidocaïne à 1 %.

Injection intraveineuse

Dissoudre le contenu d’un flacon dans 5-10 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et injecter la solution obtenue sur une période de 5-10 minutes. Les injections rapides de bolus doivent être évitées, parce qu’elles entraînent des concentrations plasmatiques intrapulmonaires élevées, ce qui augmente le risque de lésions pulmonaires.

Perfusion intraveineuse

Dissoudre le contenu d’un flacon dans 200-1000 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Injection intra-artérielle

Dissoudre le contenu d’un flacon dans au moins 5 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et injecter la solution obtenue sur une période de 5-10 minutes.

Perfusion intra-artérielle

Dissoudre la bléomycine dans 200-1000 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. La perfusion peut être administrée sur une période de quelques heures à plusieurs jours. De l’héparine peut être ajoutée afin de prévenir une thrombose au point d’injection, en particulier si la perfusion est administrée sur une période prolongée.

L’injection ou la perfusion dans une artère alimentant la tumeur a tendance à être plus efficace que les autres voies d’administration systémiques. Les effets toxiques sont les mêmes qu’avec l’injection ou la perfusion intraveineuse.

Injection sous-cutanée

Dissoudre le contenu d’un flacon dans 5 ml maximum d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Après injection sous-cutanée, l’absorption est retardée et peut ressembler à une perfusion intraveineuse lente ; cette forme d’administration est rarement utilisée. Des précautions doivent être prises afin d’éviter une injection intradermique.

Injection intratumorale

La bléomycine est dissoute dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % de manière à produire une concentration de 1-3 x10³ UI/ml ; cette solution est ensuite injectée dans la tumeur et le tissu environnant.

Instillation intrapleurale

Après drainage de la cavité pleurale, la bléomycine, dissoute dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, est instillée par la canule de ponction ou le cathéter de drainage. La canule ou le cathéter est ensuite retiré(e). Afin d’assurer une distribution uniforme de la bléomycine dans la cavité séreuse, il faut modifier la position du patient toutes les 5 minutes pendant une période de 20 minutes. 45 % environ de la bléomycine sera absorbée ; ceci doit être pris en compte pour le calcul de la dose totale (surface corporelle, fonction rénale, fonction pulmonaire).

L’administration périvasculaire de bléomycine ne nécessite normalement pas de mesures particulières. En cas de doute (solution extrêmement concentrée, tissu sclérotique, etc.) une perfusion peut être effectuée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Voie d'administration

intraartérielle;intramusculaire;intrapleurale;intratumorale;intraveineuse;sous-cutanée

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Ataxie-télangiectasie

- Infection pulmonaire, atteinte sévère de la fonction pulmonaire, ou antécédents de lésions pulmonaires causées par la bléomycine.

- Allaitement (voir rubrique 4.6).

Mise en garde et précautions d'emploi

Les patients recevant une chimiothérapie par BLEOMYCINE ACCORD doivent être attentivement surveillés par des oncologistes expérimentés.

Une évaluation extrêmement rigoureuse du rapport risque/bénéfice doit être effectuée après une radiothérapie pulmonaire ou médiastinale. En cas d’insuffisance rénale, BLEOMYCINE ACCORD doit uniquement être utilisé avec prudence et à une dose réduite. En raison des effets mutagènes potentiels de la bléomycine sur les cellules germinales mâles et femelles, il est impératif d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt de celui-ci.

Une leucémie myéloïde aiguë et un syndrome myélodysplasique ont été signalés chez des patients qui avaient reçu la bléomycine en association avec d’autres agents anticancéreux.

Effets pulmonaires

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler les signes éventuels d’un dysfonctionnement pulmonaire pendant le traitement par la bléomycine.

Les effets pulmonaires constituent les effets indésirables les plus graves, et surviennent chez 10 % environ des patients traités, pendant un cycle de traitement ou après celui-ci. La forme la plus fréquemment observée est la pneumonite interstitielle. Si cette pathologie n’est pas reconnue et traitée rapidement, elle peut évoluer vers une fibrose pulmonaire. Environ 1 % des patients traités sont décédés des suites d’une fibrose pulmonaire.

Chez les patients traités par la bléomycine, il convient de pratiquer un examen radiologique thoracique hebdomadaire ; cet examen doit être poursuivi jusqu’à 4 semaines après la fin du traitement, et les patients doivent être soumis à des examens cliniques réguliers pendant environ 2 mois. En cas de radiothérapie thoracique concomitante, il convient d’effectuer peut-être plus fréquemment une auscultation ou un examen radiologique des poumons.

Les tests fonctionnels respiratoires avec 100 % d’oxygène ne doivent pas être utilisés chez les patients qui ont été traités par la bléomycine. Il est recommandé d’utiliser à la place des tests fonctionnels respiratoires utilisant moins de 21 % d’oxygène. Une analyse mensuelle de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone pourrait être planifiée. Une étude de la fonction pulmonaire, consistant plus particulièrement en la mesure de la diffusion du monoxyde de carbone et la capacité vitale, permet souvent d’établir un diagnostic précoce de toxicité pulmonaire.

La toxicité pulmonaire est à la fois liée à la dose et à l’âge, et survient plus fréquemment chez les personnes âgées de plus de 70 ans et chez les patients qui ont reçu une dose totale supérieure à 400 unités. Elle est significativement augmentée par une radiothérapie thoracique et par une hyperoxie durant une anesthésie chirurgicale.

Une toxicité pulmonaire a également été observée occasionnellement chez de jeunes patients recevant des doses faibles.

Des modifications vasculaires se produisent dans les poumons, entraînant la destruction partielle de l’élasticité de la paroi vasculaire. Le symptôme le plus précoce d’une toxicité pulmonaire causée par la bléomycine est la dyspnée, qui se manifeste au tout début par des râles crépitants. Si des modifications pulmonaires sont constatées, le traitement par la bléomycine doit être interrompu jusqu’à ce que l’on ait déterminé si ces modifications sont dues au médicament. Les patients devront être traités par une antibiothérapie à large spectre et des corticoïdes.

En cas de dyspnée, de toux, de crépitations basales ou d’infiltrats pulmonaires non clairement attribuables à la tumeur ni à une pneumopathie concomitante, il faut arrêter immédiatement le traitement par la bléomycine et administrer au patient un corticoïde et une antibiothérapie à large spectre. Les concentrations élevées en oxygène doivent être utilisées avec prudence. En cas de lésion pulmonaire consécutive au traitement par la bléomycine, celle-ci ne doit plus être administrée (voir rubrique 4.3).

Même si la toxicité pulmonaire de la bléomycine semble être liée à la dose au-delà d’une dose totale de 400 unités (correspondant à environ 225 unités/m² de surface corporelle), elle peut aussi être observée à plus faibles doses, en particulier chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux, les patients présentant une pneumopathie préexistante, les patients ayant des antécédents de radiothérapie thoracique ou traités actuellement par radiothérapie concomitante, et les patients qui nécessitent l’administration d’oxygène. Ces patients doivent être attentivement surveillés, et la posologie de la bléomycine doit être réduite, ou l’intervalle posologique allongé, en fonction de la présentation clinique du patient. La bléomycine doit être utilisée avec une prudence extrême chez les patients atteints d’un cancer du poumon car l’incidence de la toxicité pulmonaire est accrue chez ces patients.

Comme 2/3 de la dose de bléomycine administrée sont excrétés inchangés dans les urines, la fonction rénale a un effet majeur sur le taux d’excrétion. Les concentrations plasmatiques sont significativement élevées lorsque les doses habituelles sont administrées à des patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

La prudence s’impose également chez les patients présentant des cardiopathies ou un dysfonctionnement hépatique, en raison du risque plus élevé de toxicité, et chez les patients atteints de la varicelle, des dysfonctionnements systémiques d’issue fatale peuvent se produire.

Réactions idiosyncratiques / hypersensibilité

Des réactions idiosyncratiques, ressemblant sur le plan clinique à une anaphylaxie, ont été rapportées chez 1 % environ des patients atteints d’un lymphome traités par la bléomycine. Cette réaction peut être immédiate ou peut survenir après quelques heures, généralement après l’administration de la première ou de la deuxième dose. Elle consiste en une hypotension, une confusion, de la fièvre, des frissons, une respiration sifflante et un stridor. Le traitement est symptomatique et comprend une augmentation volémique, des vasopresseurs, des antihistamines et des corticoïdes.

En raison du risque de survenue d’une réaction anaphylactoïde (chez 1 % des patients atteints d’un lymphome, d’après la littérature), il convient d’administrer initialement aux patients une dose test de 1 à 2 unités. Si aucune réaction aiguë ne se produit, la dose complète peut être administrée.

Autres effets divers

Des cas de toxicité vasculaire ont été rapportés après utilisation de la bléomycine, en particulier en association à d’autres agents antinéoplasiques. Ces évènements sont hétérogènes sur le plan clinique et comprennent : infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, microangiopathies thrombotiques, p. ex. syndrome hémolytique et urémique et artérite cérébrale.

Chez l’adulte et l’adolescent en âge de procréer, les effets sur les glandes sexuelles doivent être pris en compte.

Comme les autres substances actives cytotoxiques, la bléomycine peut déclencher un syndrome de lyse tumorale chez des patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Un traitement de soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou limiter ces complications.

Les patients ayant des valeurs de clairance de la créatinine inférieures à 50 ml/min doivent être traités avec prudence et leur fonction rénale doit être attentivement surveillée durant l’administration de bléomycine. Il peut être nécessaire d’administrer des doses plus faibles de bléomycine à ces patients qu’à ceux dont la fonction rénale est normale (voir rubrique 4.2).

Administration intraveineuse

Une douleur vasculaire pouvant survenir, il est important d’accorder l’attention voulue à la concentration de l’injection et au débit d’administration. L’administration intraveineuse doit être effectuée aussi lentement que possible.

Administration intramusculaire

Éviter d’injecter le produit de façon répétée au même endroit et au niveau de sites innervés, en particulier si le patient est un enfant. Si l’insertion de l’aiguille d’injection provoque une douleur importante ou si du sang est aspiré dans la seringue, retirer immédiatement l’aiguille et pratiquer l’injection à un autre endroit.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

BLÉOMYCINE (SULFATE DE) équivalant à BLEOMYCINE 15 mg (correspondant à 15 000 UI) - BLEOMYCINE BELLON 15 mg, poudre pour solution injectable

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 6 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ACCORD HEALTHCARE FRANCE